In die Phase 2a-Studie (Proof-of-Concept) wurden Patient*innen aus sieben europäischen Ländern aufgenommen, darunter Deutschland, Finnland und Norwegen. Die klinische Studie zeigte eine erhebliche protektive Wirkung des Medikamentenkandidaten ZED1227 auf die Dünndarmschleimhaut während einer sechswöchigen Glutenbelastung.

Für die Studie teilte das Forscherteam um Erstautor Professor Dr. Detlef Schuppan vom Institut für Translationale Immunologie an der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz die 159 Proband*innen mit gut kontrollierter Zöliakie in vier Gruppen ein. Die Teilnehmenden der Gruppen 1-3 erhielten entweder 10 mg, 50 mg, 100 mg des oralen Transglutaminase-2-Inhibitors. Gruppe vier bekam ein Placebo. Die Teilnehmenden nahmen den Wirkstoff bzw. das Placebo sechs Wochen lang jeden Morgen auf nüchternen Magen ein. Im Abstand von einer halben Stunde aßen die Proband*innen dann einen glutenhaltigen Keks (3 g Gluten), behielten aber ansonsten ihre glutenfreie Ernährung bei. Untersucht wurde im Verlauf der Studie, ob die gluteninduzierten Schleimhautschädigungen durch die Wirkstoffe reduziert wurden.

Die placebokontrollierte Studie ergab, dass jede der drei aktiven Dosisgruppen diesen primären Endpunkt erreichte: ZED1227 schwächte die gluteninduzierte Schleimhautschädigung ab, was durch das Verhältnis von Zottenhöhe zu Kryptentiefe nachgewiesen wurde. Im Vergleich zu Placebo schützen somit alle drei Dosierungen die Dünndarmschleimhaut signifikant besser vor Schädigung durch Glutenbelastung.

Darüber hinaus schützte ZED1227 vor Entzündung und die Patienten dokumentierten einen im Vergleich zu Placebo signifikant besseren Therapieerfolg in Bezug auf Symptome und Lebensqualität. Zudem wurde festgestellt, dass die oral verabreichte Medikation sicher und gut verträglich ist.

Zöliakie ist die häufigste chronische Entzündung des Dünndarms. Die Autoimmunerkrankung betrifft bis zu 2% der Bevölkerung und wird bei genetisch prädisponierten Personen durch Nahrungsgluten verursacht. Ein wichtiger Schritt in der Pathogenese der Zöliakie ist die Gluten-Deamidierung und die immunogene Potenzierung, die durch die patienteneigene Gewebstransglutaminase im Darm katalysiert wird. Das Molekül ZED1227 zielt auf die Transglutaminase im Dünndarm ab, um die Immunantwort auf Transglutaminase-modifiziertes Gluten zu verhindern, das den Krankheitsprozess antreibt. Die Hemmung der Gewebstransglutaminase hat das Potenzial, Patienten in Verbindung mit einer „weitgehend“ glutenfreien Ernährung zusätzliche Sicherheit zu bieten und damit die Lebensqualität von Millionen Menschen zu verbessern, so die Studienautoren.

Originalpublikation

Detlef Schuppan et al: A Randomized Trial of a Transglutaminase 2 Inhibitor for Celiac Disease. N Engl J Med 2021; 385:35-45. DOI: 10.1056/NEJMoa2032441